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本文作者：李晓，谢幸（浙江大学医学院从属妇产科医院 妇科肿瘤科，杭州 310006）
援用本文：李晓, 谢幸. 几种特别情况下葡萄胎的治理[J]. 中国医学前沿杂志（电子版）, 2020, 12(5): 18-22.
全文PDF下载链接：http://www.yixueqianyan.cn/CN/Y2020/V12/I5/18
通讯作者：谢幸 E-mail：xiex@zju.edu.cn
【摘要】 葡萄胎是一类良性妊娠滋养细胞疾病，但有进一步成长为妊娠滋养细胞肿瘤的能够，被视为癌前病变。葡萄胎分为完全性葡萄胎和部分性葡萄胎，两者遗传病理学特征和恶变几率均不不异，现代份子诊断技术为其正确诊断和亚分类带来了能够。本文对极早期葡萄胎的辨别诊断、防备性化疗后的葡萄胎、葡萄胎清宫术后6个月血人绒毛膜促性腺激素延续异常、葡萄胎合并肺结节的处置、复发性葡萄胎等特别情况下葡萄胎的治理做一综述，以期为葡萄胎的精准诊治供给鉴戒。
【关键词】 完全性葡萄胎；部分性葡萄胎；人绒毛膜促性腺激素；p57；防备性化疗；双亲来历完全性葡萄胎；印记基因
妊娠滋养细胞疾病（gestational trophoblastic disease，GTD）是一类怪异的疾病，起源于妊娠构造（胎盘）而非母体构造，包括葡萄胎、腐蚀性葡萄胎、绒癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤和上皮样滋养细胞肿瘤、非肿瘤病变等[1]。其中葡萄胎为良性病变，分为完全性葡萄胎（complete hydatidiform mole，CHM）和部分性葡萄胎（partial hydatidiform mole，PHM），但两者均有进一步成长为恶性妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）的能够，是以被视为癌前病变[2-4]。CHM病发随年龄增加而增加，PHM与年龄相关性不大，这能够与两者分歧的病发机制有关，CHM为卵子发生异常（母源染色体缺失）而至，而PHM为人类受精进程异常（母源染色体较少）而至[5-7]。据报道葡萄胎恶变几率为18%～29%，其中成长为绒癌的几率为2%～3%，CHM恶变几率为15%～20%，而PHM恶变几率仅为0.1%～5.0%[2,3,8,9]，是以葡萄胎与非葡萄胎的正确辨别和分类对临床理论和研讨都很重要。对葡萄胎的深入领会有助于更好地防备和治疗GTN。本文将对极早期葡萄胎的辨别诊断、防备性化疗后的葡萄胎、葡萄胎清宫术后6个月血人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）延续异常、葡萄胎合并肺结节、复发性葡萄胎等特别情况下的葡萄胎治理做一综述。
1 极早期葡萄胎的辨别诊断
超声和HCG检测使葡萄胎在出现典型临床症状之前即被诊断[2-4]。葡萄胎一经临床诊断，应实时行清宫术，并将每次刮出物送构造病理学检查。构造病理学诊断是葡萄胎简直诊根据。随着超声诊断技术的成长，CHM凡是可在妊娠早期即被发现，而PHM的临床诊断则相对困难，15%～60%的PHM患者行清宫术前被诊断为稽留流产或自然流产[10]，是以缘由行清宫术的患者也应常规行构造病理学检查，免得漏诊葡萄胎。研讨发现，CHM的超声表示遵守明白的时候相关性形式，妊娠4周时表示为大致表面一般的妊娠囊，妊娠5～7周改变成瘜肉样肿块，妊娠8周前绒毛构造的水肿变性呈停止性成长[11]。是以，当令的超声检查才能使葡萄胎患者获得早期诊断。
由于极早期葡萄胎构造发育不良、病理学形状特征并不典型，能够致使构造病理学诊断的不肯定性[12-14]，现有的份子诊断技术有助于葡萄胎的精准诊断[6,15]。基于葡萄胎怪异的遗传学特征，可以利用父源印记、母源表达基因CDKN1C的产物p57检测来辅佐分类，若为CHM，其绒毛细胞滋养细胞和基质细胞中均不表达p57，而PHM含有母体染色体，则会表达p57[6]。但p57没法区分PHM和非葡萄胎妊娠，基于荧光定量聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）的DNA基因分型技术有能够处理这一困难[16]。DNA基因分型技术可以肯定多态性等位基因的亲原根源和比例，从而正确区分单雄的CHM、双精三倍体PHM和双亲来历的非葡萄胎妊娠[16]。基因分型时需同时收集绒毛和蜕膜构造，充实领会罕有基因分型的特点，如双亲来历CHM（若缺少形状学和p57表达成果，基因分型时能够会误判为非葡萄胎妊娠）、由于保存了母体11号染色体而至的p57阳性CHM或因母体11号染色体缺失致使的p57阴性PHM等，有助于更好地指导成果判读，从而更有用地指导临床处置。假如没法停止基因分型，对可疑葡萄胎病例可以斟酌短期的周密随访[15]。
2 防备性化疗后的葡萄胎治理
葡萄胎防备性化疗（prophylactic chemotherapy，P-chem）最早于1966年提出，被以为是防备高危葡萄胎恶变的有用方式，可使具有恶变高危身分的葡萄胎停顿为GTN的风险降至3%～8%[17,18]。由于P-chem并不能完全防备GTN的发生，是以临床上不倡议常规利用[2,3]。但是在医疗资本落后的地域，假如CHM患者具有恶变的高危身分且随访困难，需要时仍会接管P-chem，领会P-chem对葡萄胎后GTN的影响，有益于对这部分患者的治理。
文献报道，P-chem能够会对后续随访和葡萄胎后GTN的治疗发生负面影响，包括提早GTN诊断、增加GTN化疗耐药等[19-22]。由于接管P-chem的患者常常随访困难，是以能够需要调剂这部分患者的随访计划，从而进步随访的费效比，并实时诊断GTN。Kim等[21]研讨发现，P-chem组（4例）所需化
疗疗程较对照组（10例）明显增加（2.5个疗程∶1.4个疗程，P＜0.005），揣度P-chem能够增加后续GTN耐药风险，但现实上这些患者在一线化疗后均获得完全减缓，并未发生耐药现象。Uberti等[23]对265例高危葡萄胎患者停止随访，发现P-chem并未增加葡萄胎后GTN的耐药率或化疗疗程。基于以上报道，我们以为尚无牢靠证据支持P-chem会增加葡萄胎后GTN化疗耐药的能够。已知用于P-chem的药物也可用于GTN的治疗，Goldstein等[19]以为换用与P-chem分歧的药物有能够进步低危GTN一线化疗敏感性。但是，Uberti等[23]研讨显现一线化疗换用药物后耐药率并未下降（25.0%∶33.3%，P＝0.645）。是以，针对接管过P-chem的葡萄胎后GTN一线化疗能否应换用药物以进步化疗敏感性，今朝仍有争议。现有研讨的样本量均较小，亟待进一步展开大样本的前瞻性临床实验，为P-chem后葡萄胎的治理供给更充实的临床理论证据。
3 葡萄胎清宫术后6个月血人绒毛膜促性腺激素延续异常
葡萄胎清宫术后应常规随访和牢靠避孕，便于早期发现GTN并实时治疗。血HCG检测是随访的重要内容，对于血HCG水平下降异常或出现异常临床表示者，可斟酌行盆腔超声和胸部X线摄影等检查解除GTN。2018年，国际妇产科同盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）指南倡议CHM应随访至血HCG一般后6个月，而PHM随访至血HCG一般后1个月即可。葡萄胎清宫术后6个月血HCG未转阴能否为化疗指征今朝仍有争议。FIGO指南对此停止了屡次订正：2012年取消了这一标准，2015年重新加入，2018年再次取消[2,24,25]。2019年美国国立综合癌症收集（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南仍将葡萄胎清宫术后6个月血HCG延续异常作为GTN的诊断标准之一[3]。
英国Sheffield滋养细胞疾病中心的一项回首性分析发现，对于葡萄胎清宫术后6个月血HCG延续异常的患者，若能周密监测血HCG，不立即化疗对终极需要治疗的部分患者的疗效无明显影响[26]。
Agarwal等[27]回首性分析英国Charing Cross医院1993—2008年血HCG延续6个月异常的葡萄胎患者，发现在66例挑选随访观察的患者中，65例（98%）患者血HCG终极自觉规复一般，成果提醒，对于术后6个月血HCG仍轻度异常，但呈停止性下降趋向的葡萄胎患者，周密随访是可接管的。巴西GTD中心对12 526例葡萄胎患者的回首性分析发现，仅0.8%的患者在清宫术后6个月血HCG未降至一般，这些病例中，跨越80%的患者无需进一步治疗即可获得完全减缓[28]。上述成果均支持清宫术后6个月血HCG延续异常但有下降趋向，可以挑选继续监测，从而有能够使这类患者在不增加后续化疗耐药风险的条件下，避免表露于不需要的化疗[14]。
4 葡萄胎合并肺结节的处置
GTN最多见的转移部位是肺，肺转移可无症状，仅经过胸部X线摄影或肺部CT做出诊断。但临床上经常可以发现在葡萄胎清宫术时或清宫术后影象学检查提醒肺结节存在，而且不能解除GTN转移。这类肺结节究竟具有怎样的临床意义，出格是仅由肺部CT发现的结节，今朝尚不清楚。2012年FIGO指南将"胸部X线摄影诊断的肺部转移"列为葡萄胎后GTN的诊断根据之一，但2015年FIGO指南又将其取消了[24,25]。对于葡萄胎合并肺结节，而血HCG尚未到达GTN诊断标定时的处置，天下各GTD中心不尽不异[29-31]，是以有需要探讨对这类患者的公道治理。
当前，欧洲滋养细胞疾病治疗构造（European Organization for Treatment of Trophoblastic Diseases，EOTTD）倡议将葡萄胎后影象学发现肺部转移灶直径＞2 cm作为化疗指征[13,29]。日本GTD学者和NCCN指南均以为仅经过肺部CT发现的肺部小结节无临床意义[3,31]。我国分歧地域对于这类情况的处置也并纷歧致，有些时辰只要发现肺结节即赐与患者化疗。近期笔者回首性分析了2000年1月1日至2016年7月31日浙江大学医学院从属妇产科医院收治的53例葡萄胎合并肺结节患者的转归，将入选患者分为三组：间接化疗（A组）17例，随访（B组）36例，B组发生恶变后行化疗（B1组）18例，自觉好转（B2组）18例。成果发现A组患者血HCG到达一般时的化疗疗程明显多于B1组（5个疗程∶3个疗程），且A组一线化疗失利的患者占比也明显高于B1组（10/17∶2/18），上述成果支持对于影象学发现肺结节的葡萄胎，假如尚未到达血HCG的诊断标准，继续随访是平安的[32]，但该概念仍有待大样本前瞻性临床研讨证实。
5 复发性葡萄胎的治理
5.1 复发性葡萄胎的病发机制 复发性葡萄胎指同一患者发生2次或以上的葡萄胎[33]。大大都葡萄胎是散发的，凡是不反复病发，但也有一些罕有的复发性病例[33,34]。一次葡萄胎妊娠后，再次发生葡萄胎的几率为1%～2%，而第3次葡萄胎妊娠的风险将增加至15%～20%，且不会因更换性朋友而削减[34,35]。复发性葡萄胎常与家属性（最少2名女性发生1次或屡次葡萄胎）或散发性（单个家庭成员发生复发性葡萄胎）双亲来历完全性葡萄胎（biparental complete hydatidiform mole，BiCHM）有关，而且更轻易停顿为GTN[9,33-35]。BiCHM同时含有父源和母源染色体，需要留意与PHM相辨别。遗传学研讨发现，BiCHM凡是与2个基因（NLRP7和KHDC3L）突变而至的常染色体隐性遗传疾病相关，这类突变与母源印记基因缺点相关[36,37]。遗传印记是一个表观遗传调控进程，以DNA甲基化修饰为主，可以按特定性别形式答应特定基因的2个等位基因之一的表达[33]。这类基因被称为印记基因（约占基因组的1%），按照合子染色体的父系或母系来历，以单等位基因的方式表达，从而防备单性滋生[38,39]。凡是，当1个基因在父源染色体中表达时，其被称为母源印记，反之亦然。甲基化缺点可致使遗传印记紊乱，从而发生葡萄胎，这也能够是同一女性更换性朋友后仍会反复发生葡萄胎的缘由之一[35,40]。
5.2 复发性葡萄胎的生殖挑选 复发性葡萄胎的治疗与普通葡萄胎不异，但其现有的生殖挑选很是有限。据报道，在一些家系中，BiCHM女性可以一般妊娠，但在大大都家系中，其没法获得好的妊娠终局。Akoury等[41]报道了3例NLRP7基因缺点的患者，经过赠卵获得了4次活产，而这类患者假如自然受孕，唯一1%活产的几率。是以，识别复发性葡萄胎的缘由和相关家属史很是重要。再次妊娠可以挑选的方式以下[33,42,43]：①假如是双亲来历的二倍体葡萄胎，不含过量的父源遗传物资，可是由于基因突变致使了卵母细胞基因组一般印记被破坏，则首先保举供卵；②假如复发性葡萄胎的起源是双精子受精，胞浆内单精子注射可确保单精子受精；③植入前遗传学诊断协同荧光原位杂交可挑选性解除46,XX胚胎的移植，从而避免由于空卵受精后精子本身复制发生葡萄胎；④经过挑选性解除非双精子受精而至的三倍体胚胎。随着基因编辑技术的成长，BiCHM患者还有望经过批改基因突变停止治疗[43]。
综上，CHM和PHM的遗传病理学特征和恶变几率均不不异，现有的份子诊断技术为葡萄胎的正确诊断和分类带来了能够，对于指导治疗和随访均具有重要意义。别的，本文对葡萄胎患者能够出现的多种特别情况的治理停止了周全的文献回首和分析，进一步展开相关内容的前瞻性研讨，有望为葡萄胎的精准诊治供给鉴戒。
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